"뛰는 유전자" 쫓는 꼬마RNA / 한겨레 과학웹진 기사

 

 

"뛰는 유전자" 쫓는 꼬마RNA

 

김천아 2013. 08. 16

추천수 1

낯선 침입자 ‘뛰는 유전자’와 아주 오래된 동거

 

 

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    염색체 곳곳을 뛰어다닐 수 있는 ‘뛰는 유전자’는 유전자들이 올바른 기능을 행하도록 돕는 인자가 아니라 유전자 작동을 위협할 수 있는 기생 유전자다. 흥미롭게도 이런 기생 유전자는 우리 염기서열의 절반가량 차지한다. 우리 유전 정보의 절반은 자신을 위협하는 적으로 이뤄진 것이다. 위험한 적과의 동거는 어떻게 가능할까? 또 우리 조상은 왜 이렇게 위험하고 비효율적인 동거를 선택한 것일까?

 

 

» 그림 1. 뛰는 유전자의 작용으로 인한 옥수수 알맹이 색깔의 변화. 뛰는 유전자는 자가수분(self-pollination)한 옥수수에서 다양한 색깔의 알맹이가 나타나는 것을 주목한 유전학자 바버라 매클린톡에 의해 처음 밝혀졌습니다. / 출처 [1]

■ 이번 글의 주제 논문

Shirayama M et al, (2012), piRNAs initiate an epigenetic memory of nonself RNA in the C. elegans germline, Cell 150(1):65-77

Lee HC et al, (2012), C. elegans piRNAs mediate the genome-wide surveillance of germline transcripts. Cell 150(1):78-87

Ashe A et al, (2012), piRNAs can trigger a multigenerational epigenetic memory in the germline of C. elegans, Cell 150(1):88-99

Bagijn MP et al, (2012), Function, targets, and evolution of Caenorhabditis elegans piRNAs, Science 337(6094):574-8

 

    지난 2000년 ‘인간게놈 프로젝트(HGP)‘의 결과가 발표되었습니다. 당시까지 과학자들은 생리활동을 조절하는 단백질 종류가 10만 개 정도 된다는 추정을 바탕으로 인간 유전자 개수가 10만 개 정도 되리라고 예상하고 있었습니다. 그러나 발표된 결과는 충격적이었습니다. 다세포 생물 중 가장 먼저 유전 정보가 해독된 예쁜꼬마선충도 유전자를 2만개가량 지니는데 이렇게나 복잡한 인간 유전자 수가 3만~3만5000개에 불과했던 것입니다. 그마저도 인간게놈 프로젝트 이후 인간 게놈의 기능적 구성 인자를 밝히기 위해 진행된 엔코드(ENCODE: Encyclopedia of DNA Elements) 프로젝트에 따르면 그 숫자는 2만1000개까지 떨어집니다. 그렇다면 30억 개의 염기서열 중 단 1%의 유전자를 제외한 거대한 ‘암흑물질‘의 정체는 대체 무엇일까요?

    처음 인간 유전자 정보를 밝힌 과학자들은 이 암흑물질을 ‘쓰레기 디엔에이(Junk DNA, 정크디엔에이)’라 불렀습니다. 쓰레기 디엔에이의 많은 부분은 단백질을 만들어내지 않는 비암호화 아르엔에이(non-coding RNA)와 ‘뛰는 유전자(Jumping gene)’라 불리는 트랜스포존(transposon)으로 구성됩니다. 비암호화 아르엔에이는 발생 단계에서 중요한 조절을 수행하는 것으로 알려진 이래로, 다양한 유전자 발현을 조절하는 중요한 인자로 밝혀져 현재 많은 관심과 연구의 대상이 되고 있지요. 국내에서도 김빛내리 서울대 교수 연구팀이 수행하는 ‘미르(microRNA: miR) 연구’로 잘 알려져 있습니다.

   그런데 ‘뛰는 유전자’는 미르처럼 유전자가 올바른 기능을 수행하도록 돕는 인자가 아니라 유전자의 작동을 위협하는 기생유전자(parasitic gene)로 불립니다. 흥미롭게도 이런 기생 유전자는 우리 염기서열의 절반가량 차지하고 있습니다. 즉, 우리 유전 정보의 절반은 그 자신을 위협하는 적으로 이루어진 상황입니다. 이런 위험한 적과의 동거가 어떻게 가능한 것일까요? 또한, 우리 조상은 왜 이렇게 위험하고 비효율적인 동거를 선택한 것일까요?

염색체 곳곳 뛰어다니는 유전자

    뛰는 유전자는 이름에서 알 수 있듯이 염색체 곳곳을 뛰어다닐 수 있는 유전자입니다. 뛰는 유전자가 염색체를 뛰어다니는 방식은 크게 두 가지로 나눌 수 있습니다. 첫 번째 유형은 자신의 유전자를 발현하여 사본을 만들고, 그 사본을 다른 곳으로 삽입하는 ‘복사하기-붙여넣기’ 방식입니다. 두 번째는 자신의 유전자 원본을 그대로 염색체 다른 곳으로 옮기는 ‘잘라내기-붙여넣기’ 방식입니다. 이러한 방식은 바이러스가 우리 몸에 침입해 자신의 유전 정보를 우리 유전 정보 속으로 삽입하고 증폭해 나가는 기작과 닮았습니다. 따라서 뛰는 유전자는 바이러스를 통해 처음 우리 몸 속으로 유입되었을 것으로 추정됩니다.

    뛰는 유전자는 자가수분(self-pollination)한 옥수수에서 다양한 색깔의 알맹이가 나타나는 것을 주목한 유전학자 바버라 매클린톡에 의해 처음 밝혀졌습니다. 매클린톡은 이런 알맹이 색의 변화가 뛰는 유전자의 작용으로 나타나며, 뛰어다니는 패턴이 세포와 환경에 따라 달라진다고 주장하였습니다(그림 1, 맨위). 특히 혹서나 가뭄과 같이 옥수수의 생존을 위협하는 상황에서 뛰는 유전자의 이동이 더 활발해지는 경향을 관찰하였고, 이를 생존에 도움이 될 변화를 만들어내기 위한 의도적인 행위로 해석했습니다.

    1951년 처음 이 결과가 발표되었을 때, 어떤 과학자도 이 결과를 진지하게 받아들이지 않았습니다. 왜냐하면, 당시만 해도 유전 정보를 다음 세대로 전달하는 생식세포는 체세포에서 완전히 격리되어 안정적 상태를 유지한다고 생각했기 때문에, 라마르크에 의해 주창된 후천적 획득형질의 유전(환경에 의해 변화한 유전정 보가 전달된다는 주장) 가능성을 내포하는 듯한 이런 주장을 받아들일 수 없었던 것이죠.

    그러나 시간이 지나면서 인간을 비롯한 다양한 종에서 뛰는 유전자의 작동에 관한 증거들이 포착되었습니다. 뛰는 유전자는 유전체 이곳저곳을 뛰어다니다가 중요한 기능을 하는 유전자 안으로 끼어들어갈 수도 있습니다. 그렇게 되면 그 유전자는 본래 기능을 잃어버리고, 개체는 그로 인한 커다란 문제에 봉착할 것으로 예상할 수 있습니다. 실제로 몇 가지 면역 질환과 근육 위축증, 특정 암이 뛰는 유전자의 작용으로 인한 질환이라는 사실이 밝혀졌습니다. 이런 사실들이 밝혀진 이후에 바버라 매클린톡의 뛰는 유전자 연구는 비로소 인정받을 수 있었고, 그 공로로 그는 1983년 여든한 살의 나이로 노벨 생리의학상을 수상했습니다.

    위에서 살펴본 것처럼 뛰는 유전자는 염색체를 뛰어다니면서 중요한 유전자에 끼어들어 다양한 문제를 일으킬 수 있기 때문에 생명체는 자신의 생존을 위해서 뛰는 유전자의 공격을 막아내는 것이 중요했을 것입니다. 그렇다면 생명체는 뛰는 유전자의 공격을 방어하기 위해 어떤 전략을 세웠을까요? 그에 대한 힌트가 예쁜꼬마선충의 연구에서 나왔습니다.

봉인에서 풀려난 뛰는 유전자

    예쁜꼬마선충에서는 1983년 처음으로 뛰는 유전자가 발견되었습니다. 예쁜꼬마선충의 뛰는 유전자는 모두 잘라내기-붙여넣기 방식을 이용하고 있었습니다. 흥미롭게도 예쁜꼬마선충이 발견된 지역에 따라 뛰는 유전자의 활성이 달랐습니다. 프랑스에서 발견된 베르게라크(Bergerac)라는 종은 뛰는 유전자의 활성이 높았고, 그로 인해 높은 비율로 돌연변이가 발생하였습니다. 또한, 현재 모든 예쁜꼬마선충 연구의 표준 종으로 사용되는 영국에서 발견된 브리스톨(Bristol)이라는 종은 체세포에서만 뛰는 유전자 활성이 나타났습니다.

    네덜란드 암연구소의 로날드 플라스터크(Ronald Plasterk) 교수 연구팀은 뛰는 유전자의 이런 다양한 작동 패턴에 주목했습니다. 그중에서도 생식세포에서는 뛰는 유전자의 활성이 없다는 사실에 주목해, 생식세포가 뛰는 유전자의 작동을 능동적으로 억제하고 있을 것이라는 가설을 세웠습니다. 이 연구팀은 이러한 가설을 바탕으로 생식세포에서 뛰는 유전자 활성을 억제하는 유전자를 찾기 위한 실험을 설계하였습니다. 무작위적인 돌연변이를 유도해 뛰는 유전자 활성이 회복된 개체를 찾고, 그 개체에서 망가진 유전자 부위를 추적하면, 뛰는 유전자 활성을 억제하고 있는 유전자를 찾을 수 있겠지요. 이 연구팀은 추적을 좀 더 수월하게 하기 위하여 개체에 어떤 미끼를 사용할지 고민했습니다.

    생식세포 내에서는 뛰는 유전자가 이동할 수 없기 때문에, 특정 유전자에 인위적으로 뛰는 유전자를 삽입해 망가뜨리면 그 유전자의 망가진 기능은 세대를 거쳐 계속 전달되고, 자체적인 회복이 불가능합니다. 실제로 예쁜꼬마선충이 정상적으로 움직이는 데 중요한 기능을 수행하는 unc-22라는 유전자에 뛰는 유전자가 끼어 들어가 그 유전자의 기능을 망가뜨리게 되면 선충이 제대로 움직이지 못하고, 계속 떨고 있게 됩니다. 이렇게 떠는 문제는 세대를 거쳐 계속 전달되게 됩니다. 이 연구팀은 이렇게 unc-22에 뛰는 유전자가 삽입된 선충을 미끼로 사용하였습니다.

» 그림 2. 뛰는 유전자의 활성을 억제하고 있는 유전자를 찾기 위한 실험 전략 / 출처 [2]     이 미끼에 돌연변이 유도 물질을 이용하여 무작위적인 돌연변이를 유도하였습니다. 만약 돌연변이 유도 물질에 의해 뛰는 유전자를 억제하는 유전자에 돌연변이가 생긴다면, 뛰는 유전자는 활성을 얻게 됩니다. 즉 뛰는 유전자 활성을 얻은 개체는 unc-22에 삽입된 뛰는 유전자를 들고 염색체의 다른 곳으로 이동하게 되는 것입니다. 이렇게 되면 떨고 있던 선충이 정상적으로 움직이게 될 것이고, 이 선충이 우리가 찾고 있던 범인, 즉 뛰는 유전자의 활성을 억제 하는 유전자가 망가진 개체가 되는 것이지요(그림 2).

    연구팀의 수사 전략은 잘 들어맞았고, 뛰는 유전자 활성이 일어난 수십 개의 돌연변이 개체를 확보할 수 있었습니다. 이 개체들에선 공통적으로 뛰는 유전자가 활발하게 움직이고 있었기 때문에 뛰는 유전자가 정상적인 유전자 곳곳으로 침투해 돌연변이를 유도하는 특징을 보였는데 심한 경우에는 더 이상 자손을 낳지 못하는 문제까지 일으켰습니다. 연구팀은 이런 성질을 보이는 돌연변이 개체들에다 ‘돌연변이 유발자(mutator)‘라는 이름을 붙였습니다. 　

뛰는 유전자 저지하는'RNA 간섭'

    생식세포는 자신의 유전정보를 온전하게 전달하기 위해 뛰는 유전자들의 공격을 방어해야 할 필요가 있습니다. 따라서 뛰는 유전자들을 막기 위한 경호원들이 갖춰져 있었을 겁니다. 돌연변이 유발자들에서 발생한 다양한 문제들은 이 경호원들이 살해된 개체가 처한 현실을 여실히 보여줍니다. 그렇다면 이러한 중요한 경호원은 누구일까요? 그 경호원에 대한 힌트는 독립적으로 수행되고 있던 또 다른 방어 기작 연구에서 나왔습니다.

　

» 그림 3. RNA 간섭에 대한 설명 – 이중가닥의 RNA가 20~30개 정도의 염기서열로 잘리고, 잘린 ‘꼬마RNA’와 승무원 단백질(argonaute)이 RISC complex를 형성합니다. ‘꼬마 RNA’가 타깃 전령 RNA와 상보결합하면, 승무원 단백질이 전령 RNA를 분해시킵니다 / 출처 [3]    지금까지 예쁜꼬마선충을 이용한 연구에 세 번의 노벨상이 수여되었습니다. 그중 2006년 노벨 생리의학상을 수상한 ‘RNA 간섭’은 원하는 유전자의 기능을 저해하는 기술로 응용되어 현대 유전학 연구에 새로운 지평을 열었습니다.

  유전 정보를 담고 있는 이중가닥의 DNA는 자신의 유전 정보를 단백질로 합성하기 위하여 단일가닥의 전령RNA(messenger RNA)를 단백질 합성 공장으로 내보냅니다. 간단히 요약하면, RNA 간섭은 이렇게 생성된 전령RNA를 공격해 유전 정보가 단백질로 발현되는 중간 과정을 없애는 기작입니다(그림 3). RNA 간섭이 공격하는 대상은 주로 특정 시기나 상황에 발현되어서는 안 되는 전령RNA 또는 외부에서 바이러스 등 요인으로 침입한 전령RNA들입니다.

   공격 대상을 선택적으로 제거하기 위해서는 RNA를 분해하는 능력을 갖추고 있는 이른바 ‘승무원 단백질(argonaute)’을 정확한 공격 대상까지 데려다 주는 일이 중요합니다. 이런 안내자 임무를 수행하는 물질이 20~30개 정도의 염기서열로 구성된 ‘꼬마RNA(siRNA)’입니다. 아주 작은 RNA인 꼬마RNA가 하는 일은 집배원이 몇 자리의 우편번호로 정확한 주소를 찾아가는 일과 닮아있습니다. 꼬마RNA는 우편물인 승무원 단백질을 정확한 주소지인 표적 RNA로 데리고 갑니다. 표적 RNA는 특정한 염기서열로 이루어진 주소를 가지고 있고, 꼬마RNA는 이 주소와 상보결합할 수 있는 서열을 가지고 있기 때문에 정확하게 찾아갈 수 있는 것이지요. 잘 배달된 승무원 단백질은 자신의 임무인, RNA 분해를 수행하게 됩니다.

    그렇다면 RNA 간섭은 어떤 유전자들의 작용으로 일어나는 것일까요? 돌연변이 유발자들이 발견된 그 시기에 2006년 노벨 생리의학상 수상자인 크레이그 멜로(Craig Mello) 교수 연구팀은 RNA 간섭을 조절하는 유전자를 규명하기 위한 연구를 수행하고 있었습니다. 로날드플라스터크교수 연구팀과 마찬가지로 이 연구팀은 RNA 간섭을 조절하는 유전자를 찾기 위해 돌연변이 유발 물질을 이용하여 RNA 간섭 기능이 망가진 개체를 추적할 방법을 궁리하였습니다.

    이 연구팀은 조금은 잔인한 방법을 사용하였습니다. RNA 간섭은 원하는 유전자의 기능을 저해시키는데 사용될 수 있습니다. 이들은 알의 발생에 중요한 역할을 하는 유전자의 주소를 알고 있는 꼬마RNA를 합성할 수 있는 RNA를 개체에 발현시켰습니다. 이렇게 되면 RNA 간섭 기능의 작동으로 알의 발생이 멈추게 되고, 개체가 낳는 모든 알은 죽어버리게 되어, 그 개체는 자손을 남기지 못하게 됩니다. 이 개체에 무작위적인 돌연변이를 유도하여, 개체가 정상적으로 알을 낳을 수 있다면 RNA 간섭 기능에 문제가 생겼다고 볼 수 있겠지요. 

    » 그림 4. 돌연변이 유발자 개체인 mut-7과 mut-14에서는 뛰는 유전자를 인지하는 꼬마RNA(siRNA) 들이 사라져 있습니다. 반면 RNA 간섭에 특이적으로 관여하는 rde-1과 rde-4가 망가진 경우에는 ‘뛰는 유전자’를 인지하는 꼬마RNA가 온전히 발현하고 있습니다 / 출처 [4] 이 실험의 결과 예상대로 RNA 간섭이 망가져 정상적으로 알을 낳을 수 있는 몇 가지 돌연변이 개체를 찾을 수 있었습니다. 그런데 흥미롭게도 RNA 간섭이 망가진 대부분의 돌연변이 개체에서 뛰는 유전자가 염색체 이곳저곳을 뛰어다니는 문제가 발생했습니다. 이는 뛰는 유전자 활성이 RNA 간섭에 의해 억제되고 있을 가능성이 큼을 시사합니다. 이러한 개연성을 직접 규명하기 위하여 로널드플라스터크 교수 연구팀은 돌연변이 유발자들이 RNA 간섭을 유도하는 꼬마RNA을 가지고 있는지 아닌지를 조사해보았습니다.

그     결과, 예상대로 돌연변이 유발자들에는 꼬마RNA들이 사라져 있었습니다(그림 4). 또한 정상적으로 발현이 일어나는 유전자에 뛰는 유전자 속에 들어 있는 특정 서열, 즉 꼬마RNA가 인지하는 주소를 삽입하면 그 유전자의 발현도 똑같이 억제되는 것을 관찰할 수 있었습니다. 따라서 뛰는 유전자는 정상 생식세포에서 RNA 간섭을 통해 억제되고, 그 결과 개체는 온전한 유전정보를 다음 세대로 안전하게 전달할 수 있게 됩니다. 돌연변이 유발자가 잃어버린 그 경호원이 RNA 간섭이었던 것이죠.

뛰는 유전자의 주소는?

   RNA 간섭을 유도하는 꼬마RNA에는 RDE-1이라는 승무원 단백질이 탑승하고 있습니다. 그런데 이상하게도 RDE-1 단백질이 망가진 개체는 RNA 간섭에는 문제가 있지만 뛰는 유전자의 억제에는 별다른 문제가 나타나지 않았습니다(그림 4). 즉, 일반적인 RNA 간섭과 뛰는 유전자 억제가 정확히 일치한다고 볼 수는 없는 것이지요. 이러한 결과를 바탕으로 크레이그멜로 교수 연구팀은 뛰는 유전자의 활성만 특이적으로 억제하는 RNA 간섭 기전이 존재할 것이라고 생각했습니다.

   뛰는 유전자 활성을 특이적으로 억제하는 RNA 간섭 기전에 대한 힌트는 예쁜꼬마선충에서 최근 새롭게 밝혀지게 된 꼬마RNA에서 나왔습니다. 일반적인 RNA 간섭은 26, 22개의 염기서열로 이루어진 꼬마RNA, 즉 인지하는 주소의 길이가 다른 꼬마RNA들의 작용으로 이루어진다는 것이 잘 알려져 있었습니다. 미국 매사추세츠공대(MIT) 데이비드 바텔(David Bartel) 교수 연구팀은 예쁜꼬마선충의 꼬마RNA를 통째로 뽑아 기존에 알려진 꼬마RNA 이외에 새로운 종류의 RNA가 있는지, 그렇다면 그 RNA들이 가진 유전자 주소가 어디인지 알아내려고 했습니다.

    이 연구에서 기존에 알려진 26, 22개 염기서열로 이루어진 꼬마RNA와 다른 21개 염기서열로 구성된 꼬마RNA를 찾아냈습니다. 이 꼬마RNA는 기존 꼬마RNA는 1만5000가지나 되는 다양한 염기서열을 가지고 있었습니다. 그런데 이상하게도 이렇게 많은 수의 꼬마RNA가 단백질을 암호화하는 유전자 부위가 아닌 유전자와 유전자 사이나 유전자 발현 과정에서 잘려나가는 인트론(intron) 부위로 향하는 주소를 가지고 있었습니다.

    기존에 밝혀진 꼬마RNA는 단백질을 암호화하는 유전자로 향하는 주소를 가지고 있었습니다. 그 덕분에 특정 기능을 수행하는 단백질 합성을 저해할 수 있었던 것이지요. 그런데 새롭게 밝혀진 21개 염기로 구성된 꼬마RNA의 경우 특이하게 기능이 없는 유전자 외부를 인지하는 것이 됩니다. 이 꼬마RNA는 왜 유전자 외부로 향하는 주소를 가지고 있는 것일까요?

    이 지점에서 크레이그 멜로 교수 연구팀은 21개 염기로 구성된 이 꼬마RNA가 유전자 외부에 많이 존재하고 있는 쓰레기 디엔에이, 그 중에서도 뛰는 유전자의 주소를 인지하고 있는 것이 아닐까 의심하게 됩니다. 이러한 의심은 이 꼬마RNA가 실어가는 승무원 단백질을 찾아낸 이후 더욱 짙어졌습니다.

    새롭게 밝혀진 승무원 단백질은 PRG-1이라는 이름의 단백질이었습니다. 이 단백질은 생식세포에서 특이적으로 발현하고 있었습니다. 또한 이 승무원 단백질이 특이적으로 망가졌을 때, 21개의 염기서열로 구성된 꼬마RNA의 양이 현저하게 줄어드는 현상이 관찰되었습니다(그림 5). 또한 이 승무원 단백질이 특이적으로 망가진 개체에서 뛰는 유전자 활성이 증가하였고, 그 결과 생식세포에 많은 손상이 발생하여 결국 더 이상 알을 낳지 못하게 되는 현상을 관찰하였습니다.

» 그림 5. 왼쪽: 승무원 단백질인 PRG-1이 망가지면 파이RNA(이 실험에서는 21UR-1, 21UR-3442)의 발현이 사라집니다. 오른쪽: ‘파이 단백질’이 예쁜꼬마선충의 생식기관에서 발현하고 있는 모습 / 출처 [5]

    이러한 사실로 미루어 보면 21개 염기서열로 구성된 꼬마RNA가 특이적으로 뛰는 유전자를 억제하는 꼬마RNA인 것으로 보입니다. 초파리 연구에서도 이렇게 생식세포에서 특이적으로 발현되고, 뛰는 유전자를 억제하는 꼬마RNA가 발견되었는데, 그 RNA에 ‘파이RNA(piRNA)’라는 이름이 붙여졌습니다. 그래서 이 연구팀은 새롭게 발견한 21개 염기서열로 구성된 꼬마RNA를 예쁜꼬마선충의 파이RNA라고 이름 붙였습니다.

꼬마RNA들의 전쟁

    흥미롭게도 파이RNA가 전담하는 주소는 뛰는 유전자만이 아니었습니다. 뛰는 유전자를 비롯한 생각보다 다양한 유전자 주소를 담고 있었습니다. 그렇다면 파이RNA가 전담하고 있는 지역은 정확이 어디일까요? 그 힌트는 예쁜꼬마선충 연구자들이 오랫동안 부딪쳐 있던 난관에서 나왔습니다.

  일반적으로 생물학 연구에서는 특정 유전자의 기능을 확인하기 위해, 기능을 알고자 하는 유전자를 추적할 수 있는 추적장치인 형광단백질(GFP)을 부착하여 어떤 조직과 세포 소기관에서 언제 발현하는지 조사하는 것에서 연구를 시작하는 경우가 많습니다.이는 마치 범인을 잡기 위해 먼저 폐쇄회로티비(CCTV)로 특정 시간과 장소에서 용의자의 움직임을 관찰하는 데에서 수사 과정을 시작하는 것과 닮았습니다. 생식세포에서 기능을 할 것 같은 유전자를 연구하던 수 많은 예쁜꼬마선충 연구자들이 자신이 연구하는 유전자를 생식세포에 발현 시키려고 했을 때 이상한 현상을 관찰하게 되었습니다.

    분명히 별 다른 문제 없이 유전자를 발현시켰는데, 형광단백질이 내뿜는 빛은 전혀 보이지 않았던 것입니다. 이렇게 보이지 않던 형광단백질의 빛이 뛰는 유전자의 활성을 억제하는 다양한 유전자를 망가뜨렸을 때 다시 보였습니다. 따라서 파이RNA가 가진 주소는 뛰는 유전자에 국한된 것이 아니라 자신의 유전자로 승인되지 않은 외부 침입자를 식별할 수 있는 주소를 가지고 있는 듯 합니다. 이러한 방어기작은 생식세포가 자신의 유전정보를 온전히 전달하는데 필수적인 기작입니다. 이것은 유전체 수준에서 일어나는 일종의 면역 반응으로 볼 수 있습니다.

   이러한 추정처럼 파이RNA가 인지하는 주소는 외부에서 주입된 유전자 가운데 선충의 유전체가 원래 가지고 있지 않은 부분인 형광단백질 부분이었습니다(그림 6). 그렇다면 여기서 파이RNA가 어떻게 외부에서 유입되는 알 수 없는 수 많은 유전자를 자기의 유전정보가 아닌 비-자기 유전정보로 인지할 수 있는지 의문이 생깁니다.

» 그림 6. 파이RNA의 승무원 단백질인 PRG-1은 비-자기 부분인 GFP에 결합하게 됩니다. 반대로 자기 RNA의 승무원 단백질인 CSR-1은 개체가 원래 가지고 있는 유전자인 Histone H2B에 결합하게 됩니다 / 출처 [6]     이 의문은 파이RNA가 주소를 인지하는 방법을 통해 어느 정도 해소될 수 있었습니다. 영국 케임브리지대학의 에릭 미스카(Eric Miska) 교수 연구팀은 파이RNA가 전담하는 주소가 기존 예측보다 더 넓다는 것을 발견하였습니다. 파이RNA의 경우 정확한 상보결합을 형성하지 않더라도, 즉 결합에 한두 개의 오류가 있더라도 그 유전자를 적으로 인지한다는 것을 알 수 있었습니다. 주소를 조금 엉성하게 인지한다는 것이지요. 이 방식을 통하면 인지할 수 있는 유전정보의 범위가 매우 넓어지게 됩니다. 그러나 이 방식은 또 하나의 의문을 불러일으킵니다. 만약 파이RNA가 이런 식으로 주소를 인지한다면 생식세포에서 발현되는 대부분의 유전자가 파이RNA의 공격 대상이 되기 때문입니다.

    그러나 개체는 이를 막아낼 방어 기작 또한 마련해 두었을 겁니다. 아직 충분한 증거가 나온 것은 아니지만 그 방어 기작을 수행하는 것도 역시나 꼬마RNA 인 듯 합니다. 21개의 염기서열로 구성된 파이RNA와는 달리 22개의 염기서열로 구성된 꼬마RNA 중 특정한 그룹의 꼬마RNA가 자기 자신의 유전자를 인지하는 기능을 수행하고 있었습니다. 이 꼬마RNA는 아직 명확한 이름이 붙여져 있지 않지만 제가 임의로 ‘자기RNA’라는 이름으로 부르겠습니다. 이 자기RNA는 발현되는 유전자로 향하는 주소를 가지고 있는 꼬마RNA 입니다. 자기RNA는 표적RNA를 제거하지 않는 CSR-1 이라는 특이한 승무원 단백질을 태우고 있었습니다. CSR-1이 자기RNA에 결합하고, 표적RNA를 통해 염색체에 특정 구조물을 형성한다는 사실 까지는 밝혀졌지만 아직 CSR-1이 정확이 파이RNA의 접근을 막는지는 추측에 불과합니다. 하지만 자기RNA의 주소가 정확히 유전자로 향하고 있고, ‘파이RNA’가 가진 주소와 완전히 다른 부분을 향하고 있는 것으로 보아, 자기RNA와 CSR-1이 자기 자신을 보호하는 방어기작일 개연성은 충분합니다(그림 6).  

    이렇듯 우리 핵 안에서는 쓰레기 DNA로 분류되었던 다양한 비암호화 RNA들이 자신을 방어하고, 외부의 침입을 방어하는 활발한 작용을 수행하고 있습니다. 그러나 파이RNA를 통한 방어는 완전한 방어로 보긴 힘듭니다. 결국 외부에서 유입된 DNA를 완전히 분해하여 형체를 남기지 않는 방식이 아니라, 우리 유전체의 한 자리에 끼어들어 살 수 있게 방을 내어준 것이기 때문입니다. 그런데 혹시 이렇게 불완전한 형태로 함께 살아가야 할 이유가 있었던 것은 아닐까요?

진화, ‘뛰는 유전자’들의 파상력

    꼬마RNA들은 새롭게 유입된 외부 디엔에이들의 입국 심사를 합니다. 긴 진화의 역사 동안 우리 유전체는 심사에 떨어진 DNA를 가벼이 추방하거나 제거해 버리지 않고, 거처를 마련해주는 정책을 폈습니다. 물론 ‘승인 받지 않은 자’라는 낙인을 찍긴 하지만 말이죠.

    파이RNA는 외부에서 유입된 유전자에 낙인을 찍는 역할도 수행합니다. 엄청난 길이의 디엔에이는 히스톤(histone)이라는 단백질을 축으로 응축되어 핵 속에 들어가 있습니다. 디엔에이가히스톤에 의해 촘촘하게 응축되어 있으면 유전자의 발현이 저해됩니다. 이러한 히스톤의 응축 조절은 히스톤 단백질이 가지고 있는 꼬리 부분에 어떠한 표지가 부착되는지에 따라 달라집니다. 많은 경우 꼬마RNA들은 승무원 단백질뿐만 아니라 히스톤 꼬리 부분에 표지를 부착할 수 있는 효소도 같이 배달합니다. 파이RNA는 히스톤 꼬리에 메틸기(methyl)를 부착하는 효소와 함께 움직입니다. 이 메틸기(methyl)기가 히스톤을 더 응축시켜 유전자의 발현을 억제하는, 즉 낙인으로 작용합니다. 이렇게 찍힌 낙인은 세대를 거듭해 이어집니다(그림 7)

» 그림 7. 파이RNA가 자기/비-자기 낙인을 찍기 위하여 유전체를 스캐닝합니다. 스캐닝 결과 비-자기로 인지된 유전자는 파이RNA가 배달한 효소에 의해 히스톤 꼬리에 특정 표지(메틸기)가 부착됩니다 / 출처 [7]

    그러나 이 낙인은 돌이킬 수 없는 성질의 낙인이 아닙니다. 오히려 환경에 따라 쉽사리 변하기도 하는 낙인입니다. 실제로 다양한 환경 자극에 따라 히스톤 꼬리의 표지가 변한다는 증거는 매우 많이 축적되어 있습니다. 뛰는 유전자에 돌이킬 수 있는 낙인이 찍혀있을 것이라는 정황은 옥수수가 안 좋은 환경에 처했을 때 뛰는 유전자 활성이 증가한다는 사실을 통해서도 추정해 볼 수 있습니다. 또한 또한 고온, 활성상소, 바이러스 감염 등과 같은 상황에서 뛰는 유전자 활성이 증가한다는 보고가 다양한 종에서 나오고 있습니다. 그러나 이러한 환경변화가 직접적으로 뛰는 유전자에 찍힌 낙인을 되돌렸다는 직접적인 증거는 아직 부족합니다.

    그렇다면 이렇게 안 좋은 환경에서 뛰는 유전자 활성이 증가하는 것은 어떤 의미를 지닐까요? 뛰는 유전자는 단순히 특정 유전자 하나를 망가뜨리는 것 이상의 큰 변화를 유도하는 능력을 지닌 것으로 추정됩니다. 뛰는 유전자가 복사하기-붙여넣기를 반복해 자신을 증폭시킨 지역은 상동 재조합 과정에서 잘못 인지되어 염색체 간의 큰 섞임을 유도하기도 하고, 유전자 근처 특정 지역에 끼어든 뛰는 유전자가 근처 유전자의 발현을 일으켜 기존 것과는 다른 유전자 발현 패턴을 만들기도 합니다. 이런 커다란 변화의 결과를 반영하듯 많은 유전자 내부나 근처에 뛰는 유전자의 흔적이 남아 있습니다.

    이렇듯 뛰는 유전자는 개체가 현재 자신이 가진 유전 정보만으로는 감당할 수 없는 환경에 처했을 때 개체의 유전 정보를 섞어 다양성을 증가시키는 작용을 할 수 있습니다. 뛰는 유전자가 유도한 다양성 대부분은 개체에 안 좋은 영향을 줄 것입니다. 그러나 이러한 다양성이 없다면, 즉동질한 개체로만 이루어져 있다면, 지속적인 환경 변화에 적응할 수 있었을까요?

    우리 유전체의 50%는 낙인 찍힌 뛰는 유전자가 차지하고 있습니다. 낙인의 비유는 노예를 연상시킵니다. 그렇다면 뛰는 유전자들이 만들어낸 유전체의 커다란 전복은 억압받는 이들이 일으킨 혁명으로, 인간으로 살고 싶다는 노예들이 일으킨 봉기로 볼 수도 있겠지요. 그러나 이들이 일으킨 전복은 인류의 역사 내내 반복되어 온 <레미제라블> 식의 혁명과는 조금 다릅니다.

    낙인이라 불렀지만 뛰는 유전자들은 사실 개체 속에서 최고 수준의 대우를 받고 있다고 말할 수도 있습니다. 그들은 수고스럽게 유전자를 발현하는 노동을 하지 않아도 자신의 유전 정보를 다음 세대로 전달할 수 있고, 세포가 제공하는 집과 영양분 속에서 안전하게 살아갑니다. 우리의 유전체는 이렇게 자신의 절반을 뛰는 유전자에 내어주는 미래 지향적인 정책을 수행하고 있다고 볼 수 있지 않을까요? 우리는 이렇게 미래 지향적인 유전체 사례를 통해 창조경제가 나아가야 할 방향에 대한 힌트를 얻을 수 있을지도 모릅니다. 다양성은 어떻게 육성해야 하는지, 기약 없는 육성이 만들어 낸 창의성의 강력한 효과에 대해서 말입니다.◑

함께 참고한 논문

[1] Biémont C et al, (2006), Genetics: Junk DNA as an evolutionary force, Nature 443, 521-524

[2] http://media.hhmi.org/ibio/wessler/LRgriff_c15_523-552hr.pdf

[3] http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2006/medpress_eng.pdf

[4] Sijen T et al,(2003), Transposon silencing in the Caenorhabditiselegans germ line by natural RNAi, Nature 426(6964):310-4.

[5] Batista PJ et al, (2008), PRG-1 and 21U-RNAs interact to form the piRNA complex required for fertility in C. elegans, Mol Cell 31(1):67-78

[6] Lee HC et al, (2012), C. eleganspiRNAs mediate the genome-wide surveillance of germline transcripts. Cell 150(1):78-87

[7] Shirayama M et al, (2012), piRNAs initiate an epigenetic memory of nonself RNA in the C. elegansgermline, Cell 150(1):65-77

김천아 서울대 유전과발생연구실 박사과정

@한겨레 과학웹진 사이언스온